Biosíntesis de ácidos grasos y eicosanoides

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS
GRASOS Y EICOSANOIDES
CAPÍTULO 23

ACIDOS
GRASOS
SINTETIZADOS POR
Sistema
extramitocondrial que
sintetiza completamente
palmitato a partir de
acetil-CoA.
OCURRE
CITOSOL
LA GLUCOSA ES EL
SUSTRATO PRIMARIO EN LA LIPOGÉNESIS
INHIBIDA EN LA DM1
Los ácidos grasos
insaturados en fosfolípidos
de la membrana celular
mantienen su fluidez.
(PROPORCIÓN
P:S) alta en la
dieta previene
cardiopatía
coronaria.
Tejidos animales capacidad limitada para
desaturar AG, requieren AG poliinsaturados
derivados de vegetales
EICOSANOIDES
PROSTAGLANDINAS,
TROMBOXANOS,
LEUCOTRIENOS Y
LIPOXINAS.
IMPORTANCIA BIOMÉDICA

LA PRINCIPAL VÍA PARA LA SÍNTESIS DE NOVO
DE ÁCIDOS GRASOS (LIPOGÉNESIS) OCURRE EN
EL CITOSOL
TEJIDOS
► Hepático
► Renal
► Pulmonar
► Glándula mamaria
► Adiposo.
NADPH, ATP, Mn2+, biotina y
HCO3– (una fuente de CO2).
COFACTORES
SUSTRATO
Acetil CoA
PRODUCTO
PALMITATO
LIBRE

Paso inicial y controlador en la síntesis de ácidos grasos
El bicarbonato como una fuente de CO2 se necesita en la reacción
inicial para la carboxilación de la acetil-CoA hacia malonil-CoA en
presencia de ATP y acetil-CoA carboxilasa. Esta última tiene un
requerimiento de la vitamina B biotina.
La reacción tiene lugar en dos pasos:
1) carboxilación de biotina que comprende ATP
2) transferencia del grupo carboxilo hacia la acetil-CoA para
formar malonil-CoA.

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
DE CADENA LARGA
SUBTEMA

Proteína
transportadora de
acilo que adopta el
papel de la CoA.
COMPLEJO MULTIENZIMÁTICO DE LA ÁCIDO
GRASO SINTASA. El complejo es un dímero de dos
monómeros polipeptídicos idénticos en los cuales
seis enzimas y la proteína transportadora de acilo
(ACP) están enlazadas en la estructura primaria en
la secuencia que se muestra.

Una molécula cebadora de
acetil-CoA se combina con un
grupo —SH cisteína (1a)
Malonil-CoA se combina con
el —SH adyacente en la 4′-
fosfopanteteína de la ACP
del otro monómero (1b)
Estas reacciones son catalizadas por la malonil acetil transacilasa, para formar la enzima
acetil (acil)-malonil.
El grupo acetilo ataca al grupo metileno del
residuo malonilo, lo cual es catalizado por la 3-
cetoacil sintasa, y libera CO2; esto forma enzima
3-cetoacil (enzima acetoacetil) y libera el grupo
—SH de la cisteína.
La descarboxilación permite que la reacción
avance hasta que se completa, lo que impulsa
toda la secuencia de reacciones en dirección
anterógrada.

El grupo 3-cetoacilo
se reduce, deshidrata
y reduce de nuevo
(reacciones 3-5) para
formar la acil-S-
enzima saturada
correspondiente. Una
nueva molécula de
malonil-CoA se
combina con el —SH
de la 4′-
fosfopanteteína, lo
que desplaza el
residuo acilo saturado
sobre el grupo —SH
de cisteína libre.
Se libera del complejo enzimático mediante la
actividad de la sexta enzima en el complejo, la
tioesterasa (desacilasa).
Es necesario que el palmitato libre se active hacia acil-CoA antes de que pueda proceder por medio de cualquier otra vía metabólica.
La secuencia de reacciones se repite seis
veces más hasta que se ha montado un
radical acilo de 16 carbonos saturado
(palmitoil).

La ecuación para la síntesis general de palmitato a
partir de acetil-CoA y malonil-CoA es:
► La acetil-CoA que se usa como un preparador forma los átomos de carbono 15 y 16 del palmitato.
► La adición de todas las unidades C2 subsiguientes se efectúa mediante la malonil-CoA.
► La propionil-CoA actúa como un preparador para la síntesis de ácidos grasos de cadena larga que tienen un número
impar de átomos de carbono, que se encuentran sobre todo en la grasa y la leche de rumiantes.
Acetil-CoA Malonil-CoA
Ácido Palmítico
Coenzima A

La principal fuente
de NADPH para la
lipogénesis es la vía
de la pentosa fosfato
Ambas vías metabólicas se
encuentran en el citosol de la
célula; por lo tanto no hay
barreras de permeabilidad
contra la transferencia de
NADPH.
OTRAS VÍAS DE
OBTENCIÓN DE NADPH

No es una fuente de
NADPH considerable,
excepto en rumiantes
Otra fuente de NADPH
El NADPH queda disponible para lipogénesis. Esta vía es
un medio de transferir equivalentes reductores desde
NADH hacia NADP extramitocondriales.
El piruvato puede usarse para
regenerar Acetil-coa después de
transporte hacia la mitocondria.
El oxaloacetato resultante puede formar malato por
medio de la malato deshidrogenasa enlazada a NADH
EL SUMINISTRO DE ACETIL-
COA Y NADPH PARA LA
LIPOGÉNESIS. (PPP, vía de la
pentosa fosfato; t,
transportador de
tricarboxilato; K,
transportador de α-
cetoglutarato; P,
transportador de piruvato.)

La Acetil-coa es el principal bloque de construcción de
ácidos grasos
Derivado en su mayor parte del metabolismo de los
hidratos de carbono, se convierte en malonil-CoA por
acción de la enzima acetil-CoA carboxilasa
LA ELONGACIÓN
DE CADENAS DE ÁCIDO
GRASO SUCEDE EN EL
RETÍCULO ENDOPLÁSMICO
El alargamiento de la cadena
tiene lugar mediante la adición
de más fragmentos de 2
carbonos derivados del malonil -
CoA
Ácidos grasos saturados con una
cadena de 10 carbonos en
adelante, y también los ácidos
grasos insaturados.
Durante el ayuno y la inanición, la elongación de los ácidos grasos se reduce en gran medida.
EL ESTADO
NUTRICIONAL
REGULA LA
LIPOGÉNESIS

REGULACIÓN DE LA
LIPOGÉNESISLA ACETIL-COA CARBOXILASA
Enzima alostérica de mayor importancia.
Activada por el citrato, cuya concentración
aumenta en el estado bien alimentado.
Indicador de un aporte suficiente de acetilCoA.
La piruvato deshidrogenasa está
regulada por la Acil-CoA
Al inhibir el transportador de
intercambio de ATP-ADP
Activa en inactiva
Regula la disponibilidad
de acetil-CoA para lipogénesis.
La oxidación de acil-CoA por incremento de FFA aumenta las proporciones de (acetil-CoA)/(CoA) y (NADH)/(NAD+) en
mitocondrias, inhibiendo la piruvato deshidrogenasa.

INHIBICIÓN
La desactivación es
promovida por fosforilación
de la enzima y por moléculas
de acil-CoA de cadena larga
La enzima es desactivada por fosforilación por la
proteína cinasa activada por AMP (AMPK), que a su
vez es fosforilada y activada por la proteína cinasa
cinasa activada por AMP (AMPKK).
El glucagón (y la epinefrina) incrementan el
cAMP y, de este modo, activan esta última
enzima mediante la proteína cinasa
dependiente de cAMP
También se cree que la acil-CoA activa a la
enzima cinasa cinasa.
La insulina activa a la acetil-
CoA carboxilasa por medio de
desfosforilación de AMPK

El complejo de ácido graso sintasa
y Acetil-CoA carboxilasa son
enzimas adaptativas
Aumentar de cantidad total en
el estado posprandial
Disminuye en ingestión de una
dieta con alto contenido de grasa,
inanición y DM.

Algunos ácidos grasos
poliinsaturados no pueden
sintetizarse en mamíferos y son
esenciales desde el punto de vista
nutricional
Derivan de ácidos oleico,
linoleico y α-linolénico mediante
alargamiento de cadena.
ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES
El ácido araquidónico puede
formarse a partir de ácido linoleico
SE PRODUCEN SÍNTOMAS DE DEFICIENCIA
CUANDO HAY CARENCIA DE ÁCIDOS GRASOS
ESENCIALES EN LA DIETA
EJEMPLO:
El ácido araquidónico está presente en membranas y
explica 5 a 15% de los ácidos grasos en fosfolípidos

Los dobles enlaces adicionales introducidos en ácidos
grasos monoinsaturados existentes siempre están
separados entre sí por un grupo metileno

PROSTANOIDES
LA VÍA DE LA CICLOOXIGENASA
Prostaglandinas (PG) ->
ciclización del centro de la
cadena de carbono de ácidos
grasos poliinsaturados de 20
carbonos para formar un anillo
ciclopentano
Tromboxanos (TX) -> tiene el
anillo ciclopentano interrumpido
con un átomo de oxígeno (anillo
oxano).
LEUCOTRIENOS
Formados mediante la vía de
la lipooxigenasa. Se
caracterizan por la presencia
de 3 o 4 dobles enlaces
conjugados, respectivamente.
Broncoconstricción
LIPOXINAS
Son compuestos que se generan a
partir de AA (ácido araquidónico)
por la vía de las lipooxigenasas,
pero a diferencia de los
leucotrienos y prostaglandinas, las
lipoxinas son inhibidores de la
inflamación.
Compuestos
derivados de ácidos
grasos polienoicos
eicosa (20 carbonos)
<

LOS TRES GRUPOS DE EICOSANOIDES Y SUS ORÍGENES BIOSINTÉTICOS
(PG, prostaglandina; PGI, prostaciclina; tX, tromboxano; lt, leucotrieno; lX, lipoxina;
(1) vía de la ciclooxigenasa; (2) vía de la lipooxigenasa.)
El número en subíndice denota el número total de dobles enlaces en la molécula y
la serie a la cual pertenece el compuesto.

ASPECTOS CLÍNICOS
Ácidos grasos esenciales de 1 a 2% del requerimiento calórico total
 Fibrosis quística
 La acrodermatitis enteropática
 El síndrome hepatorrenal
 Síndrome de Sjögren-Larsson
 Degeneración neonatal de múltiples sistemas
 Enfermedad de Crohn
 Cirrosis y alcoholismo
 Síndrome de Reye

)
La transcripción de la
COX-2 —no así de la
COX-1— es inhibida
por completo por los
corticosteroides
antiinflamatorios.
La COX está
presente como
dos isoenzimas,
COX-1 y COX-2.
El producto, un
endoperóxido
(PGH).
La síntesis de
prostanoides
involucra el consumo
de dos moléculas de
O2 catalizado por la
COX (también
llamada
prostaglandina H
sintasa)
PROSTANOID
d

LOS PROSTANOIDES SON SUSTANCIAS POTENTES
QUE TIENEN ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Los tromboxanos se sintetizan en plaquetas y en el
momento de su liberación producen vasoconstricción y
agregación plaquetaria.
Las prostaciclinas (PGI2) se producen en las
paredes de los vasos sanguíneos y son potentes
inhibidores de la agregación plaquetaria.
AAS
e

LOS LEUCOTRIENOS Y LAS LIPOXINAS SON
POTENTES REGULADORES DE MUCHOS PROCESOS
MORBOSOS
► La sustancia de reacción lenta de anafilaxia (SRS-A) es una mezcla
de leucotrienos C4, D4 y E4, la cual es un potente constrictor de la
musculatura de las vías respiratorias bronquiales.
► Los leucotrienos son vasoactivos hallados en las paredes arteriales.
Una función antiinflamatoria para las lipoxinas en la
función vasoactiva e inmunorreguladora, por ejemplo,
como compuestos contrarreguladores (chalonas) de la
respuesta inmunitaria.
d

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